안지오텐신 II 정제

고농도의 Ang II가 AT1 수용체에 결합한 후 Gq PKC에 의해 NF - κ B 경로가 활성화됩니다: I κ B 키나제(IKK) 활성화 → I κ B 인산화 분해 → NF - κ B 핵 전위 → 염증 유전자 프로모터에 결합하여 TNF - , IL-6, IL-1, MCP-1, ICAM-1과 같은 염증 인자의 발현을 유도합니다. VCAM-1 및 접착 분자.
동시에 Ang II는 MAPK 경로(ERK1/2, JNK, p38MAPK)를 활성화합니다. Gq Ras Raf 연쇄 반응을 통해 c-Fos 및 c-Jun 핵 전위를 촉진하고 AP{6}}1 전사 인자를 형성하며 NF - κ B와 함께 염증 인자 발현을 시너지적으로 증폭시킵니다.

안지오텐신 II 정제접착 분자(ICAM-1, VCAM-1)의 유도된 발현은 혈관 내피에 대한 단핵구 접착, 경내피 이동 및 손상된 조직에서 대식세포로의 분화를 촉진합니다.
Ang II는 AT1 수용체를 통해 대식세포를 직접 활성화합니다. 즉, M1 유형(전-염증성 표현형)에 대한 대식세포 분극을 촉진하고, TNF - , IL-6, ROS 및 매트릭스 금속단백분해효소(MMP)를 방출하고, 조직을 추가로 손상시키고 섬유아세포를 활성화합니다.

혈관 내피 세포는 AT1 수용체를 고도로 발현하며 Ang II 활성화는 ROS 경로를 통해 내피 세포를 손상시킵니다. 즉, NO 생성 감소, 내피 투과성 증가, 내피 장벽 기능 방해, 혈장 단백질 누출, 염증 세포 침윤 및 전염증성 미세 환경 형성으로 이어집니다.
내피 손상 후 혈관벽 노출, 혈소판 활성화 및 응고 시스템 활성화는 염증 반응을 더욱 증폭시키고 죽상 동맥 경화증 및 혈관 섬유증을 가속화합니다.

고농도(10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ mol/L): AT1 수용체(KD=1-5 nM)의 친화도는 AT2 수용체(KD=50-100 nM)의 친화도보다 훨씬 높으며, AT1 병리학적 신호를 우선적으로 활성화하고 전-염증 및 섬유증 손상을 유발합니다.
낮은 농도(10 ⁻1²~10 ⁻1⁰ mol/L): AT2 수용체 결합이 우세하며 ACE2 발현을 촉진하고 Ang 1-7 생산을 증가시키며 AT2/Mas 복구 신호를 활성화하고 조직 복구 조절 효과를 발휘합니다.
농도 역치: 10 ⁻11 mol/L는 기능적 변형을 위한 중요한 농도이며, 그 이상 농도는 병리학적 손상을 유발하는 경향이 있고, 그 이하 농도는 복구 및 조절 경향이 있습니다.

손상된 미세환경은 AT1, AT2 및 Mas 수용체의 발현 비율을 동적으로 조절하여 Ang II의 기능을 결정할 수 있습니다.
병리학적 상태(초기 손상/만성 염증): AT1 수용체의 높은 발현, AT2/Mas 수용체의 낮은 발현, Ang II는 AT1을 우선적으로 활성화하여 염증성 섬유증 손상을 유발합니다.
복구 상태(손상/재생 단계의 후기 단계): AT2/Mas 수용체 발현은 상당히 상향조절되고(5-10배), AT1 수용체 발현은 하향조절되며, Ang II는 우선적으로 AT2/Mas를 활성화하여 복구 신호를 시작합니다.
조절 메커니즘: 염증 인자(TNF - , IL-6)는 AT1 수용체를 상향 조절하고 AT2 수용체를 억제합니다. 복구 인자(IL-10, VEGF, Ang 1-7)는 AT2/Mas 수용체를 상향 조절하고 AT1 수용체를 억제합니다.

국소 미세환경(염증 인자, 성장 인자, ECM 성분, 산소 분압)을 손상시켜 형성된 복잡한 조절 네트워크가 Ang II 수용체의 발현 및 신호 편향을 결정합니다.
염증성 미세환경(높은 TNF - , IL-1, 낮은 산소): AT1을 상향 조절하고, AT2/Mas를 억제하고, 병리학적 신호 활성화를 촉진하고, 손상을 악화시킵니다.
미세환경 복구(높은 IL-10, VEGF, Ang 1-7, 정상산소성): AT2/Mas의 상향 조절, AT1 억제, 복구 신호 활성화 촉진 및 조직 재생 촉진;
ECM 성분: 콜라겐 I(섬유증 유형)은 AT1 수용체를 상향 조절합니다. 콜라겐 III 및 피브로넥틴(복구 유형)은 AT2 수용체를 상향 조절하여 ECM 수용체 발현에 대한 양성 피드백을 형성합니다.

Ang II 수용체, 특히 GPCR은 신호 편향을 나타냅니다. 즉, 동일한 수용체가 리간드 농도, 수용체 구조 및 미세 환경에 따라 서로 다른 하류 신호 전달 경로를 활성화할 수 있습니다.
AT1 수용체 편향: 고농도 Ang II는 Gq/MAPK/NF - κ B(병리학적 편향)를 활성화합니다. 낮은 농도의 Ang II는 - Arrestin(보호 편향)을 활성화하고 염증을 억제하며 세포사멸에 저항할 수 있습니다.
AT2 수용체 편향: 복구 미세환경 하에서 AT2 수용체 활성화 Gi2/3-PTP/Hippo 억제(복구 편향); 병리학적 미세환경에서 AT2 수용체는 소량의 MAPK(약한 병리학적 편향)를 활성화할 수 있습니다.